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青光眼（glaucoma）是一组视网膜神经节细胞及其轴突变性的进行性视神经病，其典型临床特征为视乳头凹陷性萎缩和特征性视野缺损，遗传因素在其发病过程中起着重要作用。本指南主要介绍单基因变异相关的青光眼，包括原发性先天性青光眼（primary congenital glaucoma，PCG）和原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）的致病基因、疾病诊断以及临床咨询等方面，旨在规范单基因青光眼临床分子遗传诊疗，为临床医生对单基因青光眼诊治和遗传咨询服务提供参考。
今天主要跟大家介绍原发性先天性青光眼（PCG）。
1.青光眼分类
青光眼是全球最常见的不可逆转致盲眼病。视网膜神经节细胞的进行性丧失是其主要的病例改变。
依据前房角形态、病因学及发病年龄等因素，通常将青光眼分为以下3种主要类型：
⏩原发性先天性青光眼（primary congenital glaucoma，PCG）。PCG是儿童最常见的青光眼类型，约占后者的25%，占青光眼总体的1~5%。
⏩ 原发性青光眼（primary glaucoma）包括原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）和原发性闭角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PAGG）
⏩ 继发性青光眼（sencondary glaucoma）
2.原发性先天性青光眼（PCG）遗传特点
遗传因素在青光眼发病中扮演重要角色，尤其是POAG和PCG可能为单基因变异所致。
▶ PCG的遗传特点：大量PCG患者来自同一家族或近亲婚配的家系，主要表现为具有可变外显率的常染色体隐性遗传。
▶PCG遗传方式：以散发病例为主，主要是常染色体隐性遗传。
3.临床表现
根据其发病年龄，可将PCG分为3种亚型：
·出生时或出生后1月内发病的新生儿型
·1月龄至2岁发病的婴儿型
·以及2~3岁发病的晚发型
80%的PCG患者在1岁前发病；患儿在早期即可视野缺损、视力减退。视功能损害难以逆转，缺乏根治的方法（尤其对于晚期患者），手术治疗风险大。PCG发病机制尚未清楚。
4.流行病学
PCG是一种罕见病，其发病率为1/10 000，在不同种族中差异较大（表1）。PCG是儿童期致盲的主要疾病之一，在中国占儿童视力致残的6.3%
表1 各种族PCG发病率统计
5.发病机制
5.1 致病基因
目前已鉴定的PCG致病基因有3个：CYP1B1、LTBP2、TEK（表2）。有报道称MYOC和FOXC1基因也可能与PCG有关。
表2 PCG致病基因
5.2 基因型与表型的对应关系
CYP1B1基因变异导致20~90%的家族性PCG以及27%~33%的散发性PCG。
在中国人群中，仅17.2%的PCG病例携带CYP1B1基因变异。
5.3 病理生理学及机制
PCG是由于胚胎期房角结构发育异常，导致房水引流不畅、眼压升高而造成视神经损害。
房角发育不良的原因目前尚不清楚。
6.疾病诊断
6.1 临床诊断
畏光、流泪、眼睑痉挛是PCG的三大体征，部分患儿可以仅表现为角膜水肿或雾状混浊。如果新生儿或婴幼儿有以上表现，则应考虑做如下检查：
6.1.1 外眼检查
（1）角膜直径：不同年龄段的诊断标准如下表3。任何年龄的儿童眼角膜直径≥13mm均强烈提示异常。
表3 不同年龄段角膜直径的诊断标准
（2）角膜水肿：为眼压升高的直接结果。
（3）屈光不正：眼压升高、眼球扩大而产生的屈光不正如近视、散光变化等。
6.1.2 眼压测量
推荐使用Penkins压平眼压计和Tono-Pen眼压计。
新生儿和早产儿的平均眼压为9.59±2.30mmHg。患先天性青光眼的婴儿在未麻醉时眼压为30~40mmHg。在麻醉情况下，则需考虑麻醉药物对眼压的影响，推荐使用水合氯醛对儿童进行镇静后再进行眼压测量。
6.1.3 裂隙灯检查
推荐使用手持式裂隙灯。
角膜常见由于后弹力层引起的Haab条纹，可单一或多个存在，出生时诊断为先天性青光眼的患儿有25%出现Haab条纹，在6个月时则有60%的患者出现此条纹。
前房深，虹膜表现正常。部分患者存在虹膜基质发育不全、隐匿丧失等表现。
6.1.4 房角镜检查
前房角评估对准确诊断PCG十分重要。
儿童期前房角最具特点的是小梁网，它在出生第一年内外观光滑均匀，随着年龄的增加会变得粗糙并有色素沉着。
6.1.5 眼底镜检查
视神经乳头评估是诊断和评估PCG最有效的方法之一。
正常的新生儿视神经乳头呈粉红色。儿童期青光眼视神经萎缩，垂直苍白区的神经阻滞丧失明显，视神经乳头凹陷较成人进展快，但及时治疗可逆转。
6.2 基因诊断
建议用高通量测序技术针对PCG的已知致病基因检测CYP1B1、LTBP2、TEK等进行检测。
在CYP1B1基因突变数据库中约17%的变异为大片段缺失，6%为大片段重复；部分患者可能携带TEK基因重复变异，可采用qPCR或MLPA检测大片段重复/缺失变异。
6.3 产前诊断与胚胎植入前诊断
PCG发病早，患者就诊时往往已有严重的视神经损害，治疗效果较差。
由于本病在胎儿期缺乏明显的结构异常，无法借助超声或磁共振成像等进行筛查和诊断，建议借助产前诊断与胚胎植入前诊断进行干预。
推荐确诊为PCG的患者及其直系亲属寻求遗传咨询，讨论疾病的遗传方式、家系成员的患病风险、相应的检查及基因检查的作用、适应症、结果解读及可能造成的影响、计划生育、以及产前/症状前诊断。
基于目前的突变数据，CYP1B1基因相关的PCG可通过胚胎植入前或产前基因诊断预防，LTBP2和TEK基因变异相关的PCG临床处置需积累过多的数据。
7.临床遗传咨询
7.1 治疗方法
对于PCG，长期药物治疗副作用大、作用小，手术降低眼压是其主要的治疗措施。
7.2 风险评估
PCG主要呈常染色体隐性遗传，但TEK基因变异所致为常染色体显性遗传。
·常染色体显性遗传PCG：大多数先证者的父亲或母亲为携带者且其有相同或相似的症状。若父母之一为携带者，先证者的兄弟姐妹的患病风险为50%。
·常染色体隐性遗传PCG：多见于近亲婚配家庭。若父母均为携带者，则患者的兄弟姐妹有25%的概率患病，50%概率为携带者，25%的概率为野生型。常染色体隐性遗传PCG的患者若与正常人结婚生育，其后代均为致病变异携带者。在对患者的其他亲属进行检测前，需明确患者的致病变异。