Leber遗传性视神经病变为母系遗传，其发病受到核基因、线粒体遗传背景和环境因素的共同影响。本指南在参考国内外相关领域的研究以及其他国家发布的指南和共识的基础上，结合了中国人群的实际资料，总结了关于Leber遗传性视神经病变的遗传学知识和临床处置要点。

1.简介

Leber遗传性视神经病变（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）（OMIM 53500）是一种经典的线粒体疾病，通常表现为双眼无痛性（亚）急性视力下降。

【发病年龄】主要累及青壮年男性，发病年龄大多为为10~35岁

【发病率】国内估计发病率为1/100 000；英格兰东北部成年人患病率估计最低3.22/100 000，携带者为11.82/100000

【遗传特点】母系遗传

【主要临床表现】无明显诱因突然出现视力障碍，双眼同时或先后出现无痛性视力减退，可伴旁中心视野缺失及色素（通常为红绿色）色盲，视力可在1~2年内逐步下降，也可能突然完全丧失。

除眼病表现外，少数LHON患者还可能合并预激综合征、QT间期延长及肢体痉挛等心血管及神经系统症状，又称为“LHON plus综合征”。

因此，伴随神经系统症状的视神经病变患者需排除LHON。

2. 发病机制

亚洲人群中LHON有家族史占40%~50%，散发病例亦不少见。

LHON发病的分子基础是线粒体基因变异（mtDNA），包括原发变异和继发变异。最常见的mtDNA致病位点为MT-ND4 m.11778G>A(p.R340H)、MT-ND6 m.14484T>C(p.M64V)、MT-ND1 m.3460G>A(p.A52T)。未携带上述变异的LHON患者可能存在罕见的致病变异如MT-ND1 m.3635G>A等。

在中国人群中与LHON发病相关的继发突变有MT-ND1 m.3394T>C、m.3866T>C；MT-ND4L m.10680G>A；MT-ND4 m.11696G>A；MT-ND5 m.12338T>C；MT-ND6 m.14502T>C、m.14459G>A；tRNA^Met 4435A>G；tRNA^Glu 14693A>G和tRNA^Thr 15951A>G等。

表1 最常见致病性位点

3. 疾病诊断

LHON的诊断需结合患者的临床表现、眼科相关检测及基因诊断。家族史、发病年龄、病史、视野、眼底及眼底荧光血管造影（FFA）等临床特征是LHON诊断的重要依据。

3.1 LHON的临床表型的诊断

·双眼同时或先后发生无痛性急性或亚急性视力下降

·急性期视乳头充血，周围毛细血管扩张、迂曲，神经纤维层肿胀；晚期视神经萎缩，以颞侧为著；

·常见的视野缺损类型为中心或旁中心暗点；

·视觉诱发点位振幅和峰潜时异常；

·母系成员有发病或携带者家族史，线粒体DNA检测确定有变异存在；

·CT或MRI检测排除颅内肿物及中枢神经系统其他疾病。

3.2 分子诊断

·首选方法：对人群占比重的3个原发位点进行检测；

·当疑似病例未检测到原发位点，且排除父系传递的证据，可扩大线粒体基因的检测范围，进行线粒体基因组测序。

3.3 产前诊断

如果母亲的mtDNA致病变异已经确定，则无需通过羊水或胎盘绒毛样本进行胎儿基因检测，原因是（1）大多数母亲所携带的mtDNA变异为同质性；（2）引起LHON的mtDNA变异无法预测视力丧失发生的年龄、严重程度和进展速度。

4. 临床遗传咨询

4.1 先证者的父母

先证者的父亲不会有携带致病变异的风险，其母亲通常携带mtDNA致病变异，但不一定发病。在罕见病例中，先证者可携带新生的mtDNA致病变异。

4.2 先证者的同胞

先证者同胞的风险取决于母亲的遗传学状况：如果母亲携带mtDNA致病变异，先证者的所有同胞将遗传该变异，但临床上可能也有可能无症状。

4.3 先证者的子代

携带LHON mtDNA致病变异的男性（有症状或无症状）不会将变异遗传给下一代；携带变异的女性（有症状或无症状）则会将变异传给全部后代。

mtDNA致病变异的存在无法预测视力丧失发生的年龄、严重程度和进展速度。

对于18岁以下的无症状个体不建议进行检测，以避免由此可能引起的焦虑以及歧视。

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蒋萍萍、王剑勇、顾扬顺等. Lerber遗传性视神经病变的临床实践指南[J]. 中华医学遗传学杂志. 2020. 37(3):284-288.