通过确定可治性胎儿疾病相关致病基因列表推动孕产期精准医疗

引言

       随着基因组测序技术的飞速发展，产前诊断领域迎来了新的变革。美国《人类遗传学杂志》2025年6月发表了一篇重要综述《Advancing precision care in pregnancy through a treatable fetal findings list》，为产前精准医疗提供了新思路。这一清单旨在识别那些在胎儿期或新生儿早期进行干预可显著改善预后的遗传病，为临床实践提供了重要参考。

研究背景

①产前基因组测序的现状

近年来，基因组测序（GS）在产前诊断中的应用有了极大发展。国际产前诊断学会（ISPD）建议对有单一、多种异常或有不良孕产史的孕妇提供胎儿GS检查，可能影响2%~3%的妊娠。GS的诊断率因适应症而异，从孤立的颈部透明层厚度增加的2%到骨骼异常的53%不等。

②ACMG 二级发现清单的局限性

在美国，针对儿童和成人的适应症基因组测序提供了美国医学遗传学学会（ACMG）推荐的“二级发现”基因列表（ACMG SF v.3.2）的可选分析，主要关注成人发病的心脏病、癌症和遗传代谢病，这些基因在成人中的检出率为1%~3%，一旦发现，这些疾病通常可以通过药物治疗、饮食改变或长期监测来控制，以改善受影响个体的发病率和死亡率。但ACMG的次要发现列表仅推荐给接受GS的成人和儿童，该清单不适用于胎儿。

③产前意外发现指导尚不明确

2020年，针对外显子组测序在胎儿异常的产前诊断中的应用，ACMG指出：产前外显子组测序分析仅限于报告与超声结果相关的基因变异，同时，对于检测到的与胎儿表型无关，且不在ACMG 二级发现列表的变异，建议报告高度外显的、且已知在儿童期发病的会导致中度至重度疾病的致病变异，尤其是与神经发育障碍，智力障碍，或者代谢异常等无法通过产前超声检测到的疾病。但对于报告哪些基因，ACMG并未提出具体指导，各个临床实验室的报告实践各不相同。

④临床需求与潜在应用价值

目前，超过700多种遗传病可通过饮食调整、药物、造血干细胞移植、实体器官移植或基因治疗进行治疗。在临床试验、病例报告和动物模型研究的支持下，针对遗传性疾病的子宫内干预措施的数量正在迅速扩大（图1）。研究表明，0.6%-2.7%超声表现正常的胎儿携带致病性或可能致病性变异（PLPVs），而1.85%-9.4%的婴儿携带与儿童期发病的单基因疾病相关的PLPVs。出生后不久，新生儿筛查（NBS）在婴儿中发现了许多严重的、可治疗的遗传疾病，但可能在出生后不久就会导致发病或死亡。因此，对这些疾病进行产前诊断可以改善围产期的护理（包括适当的分娩和分娩计划，动员相关医疗团队，以及获得立即干预所需的专业医疗配方、药物或其他治疗方法）。

图1.在人类和动物模型中实施胎儿干预的方法。（A）目前可通过口服给药、脐静脉注射、羊水减量术、羊膜腔内注射及胎儿手术等多种方式，对日益增多的遗传性疾病实施胎儿期干预。（B）胎儿基因疗法的临床前研究持续探索小鼠、大鼠及犬类模型中不同递送路径与载体的应用。

研究目的

       旨在建立一个“可治疗的胎儿发现清单（treatable fetal findings list）”，并将其提供给进行胎儿GS的孕妇，或者作为一个独立的胎儿游离DNA筛查项目。

研究结果

       研究团队通过整合性综述方法，提出了胎儿可治疗遗传病清单的选择标准（表1）：

·治疗开始时间：在子宫内或出生后第一周内进行干预可预防发病率、死亡率或不可逆器官损伤；

·干预的安全性和有效性：干预措施安全且可能有效；

·临床严重程度：与儿童危重疾病或慢性病相关；

·基因-疾病有效性：排除ClinGen有效性评分有限（limited）、有争议（disputed）或被驳斥（refuted）的基因。

表1.与胎儿、分娩或新生儿干预相关的基因选择标准

研究方法

       基因疾病清单的建立包括五个阶段:问题识别、文献检索、数据评估、数据分析和呈现。

①制定子宫内干预的遗传疾病清单

作者进行了文献综述，数据来源包括clinicaltrials.gov、Embase、ChatGPT和Microsoft CoPilot，并设置一系列胎儿治疗相关的关键词进行检索，并仅限于随机对照试验，临床试验，案例研究和病例报告等，检索结果由专家进行相关性审查和全文审查，最终纳入符合标准的结果。

表2.有胎儿诊断和胎儿干预证据的遗传病(54个基因）

②制定生命第一周可治疗的疾病清单

作者纳入了美国新生儿统一筛查panel（RUSP）上的疾病；然后通过各种在线工具和发表的研究，汇总了与可治疗遗传性疾病相关的651个基因清单，将可受益于产前检测和产后早期治疗以改善新生儿结局的疾病纳入其中。此外，作者根据既往清单发布后出现的新证据或根据选择标准认为适当的情况纳入了几种疾病。具有不同疾病领域专业知识的作者构建了各个疾病领域的基因疾病清单，然后由资深作者审查所有的基因和疾病列表，以确保与选择标准的一致性。

表3.出生后第一周内治疗可改善预后的遗传病（267个基因）

讨论

一、潜在益处

       该研究提出了一个可治疗的胎儿发现清单的标准，这份清单包含296个基因，包含与胎儿宫内治疗（54个基因）和出生后1周内干预治疗可改善预后的疾病（267个基因），其中25个基因同时出现在两个清单上。该清单的实施可以为进行基因组检测产前诊断的怀孕个体提供可选分析项，另外还可以作为一份基因检测panel，提供给无异常胎儿或有家族病史夫妇，增强孕妇的产前护理选择权和自主权，并可能改善受影响胎儿的新生儿和终身健康，推动产前精准医疗发展。

二、局限性和风险

       尽管本综述所列的可治疗疾病在医学文献中已有较全面的研究，但建立"可治疗的胎儿发现清单"的临床应用仍面临诸多挑战：许多疾病的外显率和表现度未知，而且胎儿诊断影像学征象或非分子确证检测的缺乏限制了诊断的确定性，出生后，遗传诊断可以通过非遗传结果得到证实，但在胎儿期，治疗决定可能完全依赖于遗传信息。

       其次，在资源有限的环境下，可治疗的胎儿检查结果清单的实施也可能因护理障碍和社会心理后果而变得复杂, 为胎儿异常而进行GS的孕妇提供多个二级发现或可治疗清单的可选分析，可能会让受检家庭面临大量的信息，而且对于医生和遗传咨询师来说，同意对潜在的继发性疾病进行分析可能是一个新的挑战。伦理方面，对可治疗疾病基因的额外分析可能会扩大健康差距，另外，该清单的实施可能会影响孕妇的生育选择，然而，这些干预措施中有许多尚未得到证实，也不是标准的护理措施，因此不应被视为限制生殖决策的理由。

       虽然本综述中的清单并不全面或基于共识，且需要随着新的研究和干预措施的出现而更新，胎儿干预措施的有效性和安全性也应持续监测和更新，在实践中，与该基因清单相关的基因组变异需要进一步的临床关联，在许多情况下，还需要进行额外的系统临床试验，个性化讨论每种治疗的风险和益处，并与患者共同决策。然而，向护理团队和患者提供这些信息将有可能改善胎儿结局和新生儿健康。

未来展望

       随着胎儿基因组测序的普及和无创产前检测技术的进步，产前遗传诊断领域将继续扩展。可治疗胎儿发现清单的实施有可能增强怀孕个体的自主权，并改善患有罕见疾病的婴儿的健康状况。有证据表明，大量基因与子宫内或围产期可干预的疾病有关。随着时间的推移，我们对变异管理和产前表型的理解将会增长，这将改善对胎儿GS中发现PLPVs的孕妇的检测后咨询。尽管公平实施胎儿GS仍存在挑战，但目前可以向接受该测试的个体提供一份可治疗的胎儿发现清单选项，并最终可能形成基于游离胎儿DNA（cfDNA）的无创筛查工具基础。