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【文献分享】多位点基因组变异与疾病表型之间的分辨
图1 复杂疾病遗传模式图
A为双击假说，由一个胚系变异和一个体系变异共同作用下导致疾病发生；B为双基因遗传病，由两个基因的杂合变异导致疾病发生；C为三等位基因病，由三个等位基因变异造成的疾病；D为等位基因修饰，存在一个致病性变异和多个不致病的变异，由于不致病变异较多，导致变异负荷加大，从而影响了变异的分子修饰过程导致疾病发生；E为双重诊断，由两个致病性变异导致两种疾病的发生。
通过之前的研究发现，在小尺度上，多重诊断发生的概率在3.2-7.2%之间，那么在大尺度上又是什么情况呢？
本文对7374个病人进行了全外显子组的测序分析，其中，345个病人为家系样本。研究结果显示，2076个病人携带一个致病性变异，101个病人携带两个及两个以上的致病变异。
本文对过往数据进行了多重分子诊断发病率的预测，利用泊松分布模型和独立模型，测得多重分子诊断的概率分别为14.0%和26.4%，而最终结果显示，最后实际的概率只有4.9%，造成这一差异的原因在于基因变异与最终疾病的发生之间存在许多不确定性，他们可能与环境因素有关，且基因的变异之间本就不是独立发生的。
研究人员对101名多重诊断患者的遗传模式分布进行了统计（图2），其中97名患者具有双重分子诊断结果，3名患者具有三种分子诊断结果，1名患者具有四种分子诊断结果。从图B中我们可以看到，显性遗传（AD）是出现最多的结果，de nove的变异则在显性遗传中占据了67.8%，在X-连锁中占据了51.7%。结果表明新发的变异在人类疾病中占据了至关重要的地位。
图2 101名多重分子诊断患者遗传模式统计分布图
同时发生单核苷酸变异（SNV）和拷贝数变异（CNV）的病人占了11.9%，这一结果发现我们严重低估了CNV在人类疾病中的作用。在临床应用过程中，我们往往通过全外显子测序发现了致病性的SNV之后，就停止了继续下游分析，这可能使我们遗漏了相关的致病性CNV，因此建议联合使用染色体芯片（CMA）和全外显子测序以提高诊断效果。
通过两位权威医学科学家的人工校正，本文将多重分子诊断患者的病例分为Distinct表型和Overlapping表型（图3），并使用symmetrized Resnik method方法，计算每个样本在两个疾病表型之间的相似性得分。
图3 Distinct疾病和Overlapping疾病的区分
样本的相似性得分主要集中在0.1-0.8之间，从图4中我们可以看到Overlapping疾病的表型相似性得分显著高于Distinct疾病。
图4 Distinct疾病和Overlapping疾病的表型相似性得分分布情况
两个疾病的不同表型在两者叠加的效果下，可能会产生一种新的表型；而两种疾病的不同表型往往会被判定为一种疾病的表型及其表型的延伸；这些疾病表型的复杂性为多重分子诊断加大了困难。
但随着更多的疾病基因的定义和罕见变异检测技术的不断改进，越来越多的多分子诊断病例将会被发现。
参考文献
Posey J E , Harel T , Liu P , et al. Resolution of Disease Phenotypes Resulting from Multilocus Genomic Variation[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(1):21-31.