“异瞳”现象——1例瓦登伯革综合征（WS）的临床表现与遗传特征

临床信息

· 性别：女

· 年龄：21岁

· 样本类型：外周血

· 临床表型：原发不孕症，闭经，聋哑人，左眼黑色右眼呈蓝色（虹膜异色症heterochromia iridium，俗称异瞳）

图1. 虹膜异色症（heterochromia iridium）示意图（网络图片，与实际受检者无关；侵删）

· 家族史：父母、妹妹均为聋哑人，外婆、母亲、妹妹均有一只眼睛呈蓝色

图2.家系图

· 检测项目：OmniSeek^®全外显子组检测

· 检测结果：

基因与疾病介绍

       SOX10基因是SOX（SRY-related HMG-box）转录因子家族的一个成员，该家族参与胚胎发育的调节和细胞命运的决定，编码蛋白在与其他蛋白形成蛋白复合物后可作为转录激活因子。该蛋白作为核细胞质穿梭蛋白，在神经嵴和周围神经系统发育中起重要作用，黑色素细胞、听觉神经细胞及结肠神经结细胞均源自神经嵴细胞^[1]。

       SOX10基因的致病性变异可导致常染色体显性遗传的PCWH综合征（PCWH　syndrome）、瓦登伯革综合征2E型,伴或不伴神经受累（Waardenburg　syndrome,　type　2E,　with　or　without　neurologic　involvement,WS2E）和瓦登伯革综合征4C型（Waardenburg　syndrome,　type　4C,WS4C）。

       PCWH综合征是一种复杂的发育障碍性神经嵴病，包括4种不同综合征的特征：周围脱髓鞘性神经病、中枢髓鞘化障碍、瓦登伯革综合征以及先天性巨结肠病。（OMIM,　https://www.omim.org/entry/609136）

       WS2E主要特征为感音神经性耳聋，毛发、皮肤和眼睛色素异常以及外眦错位，可能存在神经系统异常（包括智力障碍、髓鞘化缺陷和共济失调），WS2E临床异质性高，部分特征不完全外显。（OMIM,　https://www.omim.org/entry/611584）

       WS4C以眼部色素异常、感音神经性耳聋和先天性巨结肠病为特征，其他临床表型包括嗅觉丧失、泪腺发育不全等，WS4C临床异质性高，部分特征不完全外显。（OMIM,　https://www.omim.org/entry/613266）

变异的致病性评估

· SOX10：NM_006941.4:Exon4:c.7*3_7*4del:p.Glu248AlafsTer32

①PM2_Supporting：gnomAD数据库和本地数据库均未收录该变异。

②PVS1_Strong：SOX10基因变异c.7*3_7*4del为移码变异（frameshift），属于功能缺失性变异（LoF）。已知LoF是瓦登伯革综合征4C型的致病机制（ClinGen　HI　值=3），该变异位于第4号外显子（共4个外显子），变异导致>10%的蛋白序列丢失，且该外显子位于生物学相关转录本中。

③PS4_Supporting+PP4：仅少数文献报道在2例WS2患者中检测到SOX10基因变异c.7*3_7*4del，受检者均表现为异色虹膜和听力障碍，变异均遗传自具有相同表型的父（母）亲^[2-3]。

案例分析

一、本病例中受检者及其母系家庭成员三代连续出现的“蓝色异瞳”是比较特异的表型，再结合该表型在家系中的传递规律，提示我们重点关注虹膜色素异常相关的显性遗传疾病；

二、若能完善家系成员的位点验证获得家系共分离证据，或可进一步升级该SOX10基因变异的致病性；

三、关于受检者“原发性不孕和闭经”表型，PCWH或WS综合征暂未报道女性生殖系统相关表型，且受检者母亲/外婆生育能力正常，考虑非SOX10基因变异c.7*3_7*4del导致，本次也未检出其他具有明确临床意义的变异，需完善相关检查以明确病因。

总结

       临床实践工作中，受检者临床表现和表型往往涉及多个系统，即使相同疾病的受检者其临床表现和表型也并不完全相同，这对实验室人员日常数据分析和遗传解读构成了不小的挑战，而各表型在家系成员间的传递规律能为我们提供重要线索。如本案例中，受检者及其母系家庭成员“蓝色异瞳及耳聋”症状考虑为SOX10基因变异导致，而父亲的聋哑症状以及受检者生殖内分泌系统异常（不孕症、闭经）则可能与其他致病因素有关。

参考文献

1. Pingault V, Zerad L, Bertani-Torres W, Bondurand N. SOX10: 20 years of phenotypic plurality and current understanding of its developmental function. J Med Genet. 2022;59(2):105-114. doi:10.1136/jmedgenet-2021-108105

2. Zhang H, Chen H, Luo H, et al. Functional analysis of Waardenburg syndrome-associated PAX3 and SOX10 mutations: report of a dominant-negative SOX10 mutation in Waardenburg syndrome type II. Hum Genet. 2012;131(3):491-503. doi:10.1007/s00439-011-1098-2

3. Li W, Mei L, Chen H, et al. New Genotypes and Phenotypes in Patients with 3 Subtypes of Waardenburg Syndrome Identified by Diagnostic Next-Generation Sequencing. Neural Plast. 2019;2019:7143458. Published 2019 Feb 27. doi:10.1155/2019/7143458