一则“表型-致病性双管驱动”的产前案例

患者基本信息

孕妇

        年龄：21岁

        表型：智力低下、胎儿产前超声示心脏结构异常，房间隔缺损。

        检测项目：OmniSeek产前全外显子组检测

        对WES数据进行分析，发现如下可疑变异：

疾病介绍

        人类孟德尔遗传学（OMIM）数据库中记载，RAI1基因的致病性变异可导致常染色体显性遗传的Smith-Magenis综合征（Smith-Magenis syndrome， SMS）。

SMS疾病特征

        SMS是一种影响身体许多部位的发育障碍，主要特征包括轻度至中度智力低下、语言落后、面部特征独特、睡眠障碍和行为问题（包括经常发脾气和暴躁、攻击性行为、焦虑、冲动、难以集中注意力和自我伤害）。心脏缺陷在SMS患者中比较罕见。

F，12y，多数SMS患者有一张宽阔的方形脸，眼睛深陷，脸颊饱满，下颌突出

（引用GeneReviews，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1310/）

评级证据

        PVS1：RAI1基因变异c.19**del为移码变异（frameshift），属于功能缺失性变异（LoF）。已知LoF是Smith-Magenis综合征的致病机制（ClinGen HI 值=3），该变异位于第3号外显子（共6个外显子），且该外显子位于生物学相关转录本中。

        PM2_Supporting ：GnomAD数据库、ExAC数据库、千人基因组数据库、金诺自建数据库均未收录该变异。

        根据现有产前影像学结果，综合考虑：RAI1基因变异c.19**del被视为候选变异，且推测该变异可能遗传自母亲。

        下一步：Sanger验证，以明确变异来源。

        Sanger验证结果提示，受检者RAI1基因变异c.19**del遗传自父亲。但根据提供的临床信息，受检者母亲有异常表型，表现为智力低下，验证结果与家族史有矛盾。

        难道父母样本搞混了？

        为此，我们对父母样本重新进行了验证，同时，进行了SRY（位于Y染色体上的性别决定基因）检测以排除样本搞混的可能，结果显示RAI1基因变异c.19**del确实遗传自父亲。

受检者及其父母RAI1基因变异c.19**del Sanger测序验证结果示意图

        验证结果加重了我们的疑惑，我们决定再去确认下父亲是否真的无异常。

        根据与临床沟通，得知父亲确实有一些轻微的异常，包括驼背、嗜睡、说话含糊不清、智力稍低于正常人。

         （引用Expert Rev Mol Med. 2011 Apr 19;13:e14.）

        睡眠障碍是SMS的典型特征，通常在生命早期开始。受影响的人白天可能很困，但晚上很难入睡，晚上和凌晨醒来多次。SMS的其他症状包括身材矮小、脊柱异常弯曲、对疼痛和温度的敏感性降低，以及声音嘶哑等。本案例中父亲有嗜睡，正是睡眠障碍的表现形式之一；父亲驼背可能与脊柱异常相关。

1例SMS患者的站立位脊柱正位和侧位X线片

(引用Medicine (Baltimore). 2015 May;94(17):e705.)

结论

        受检者检出的RAI1基因变异c.19**del遗传自父亲，评级为可能致病性变异，或可解释受检者“心脏结构异常”和父亲“驼背、嗜睡、说话含糊不清、智力稍低于正常人”的临床表型。

        因未获得母亲的基因组数据，因此母亲无法针对“智力低下”进行遗传病因学分析。

        01.二代测序数据分析遵循表型驱动（Phenotype-driven）原则，而对于临床表型有限的产前样本，还需遵循致病性驱动（Pathogenicity-driven）原则，重点关注烈性变异，即倾向于（可能）致病性的变异。同时数据分析不能与临床孤立，精准的分析结果离不开与临床的紧密沟通。

        02.基于现有检测方案表明，核心家系模式的WES检测，其临床获益明显高于单人模式。