关于产前诊断中遇到胎儿检测出外显不全的变异的一些思考

病例1

•样本类型：羊水

•送检原因：无创提示dup17(p12,2M)-M

•全外检测结果提示：受检羊水样本检出遗传自母亲的致病性拷贝数变异，母亲暂未见相关临床表征。

•检测结果：

       17p12复现性区域(HNPP/CMT1A，包括PMP22基因)，对三倍剂量敏感（ClinGen　Triplosensitivity　score=3），可引起1A型腓骨肌萎缩症（Charcot－Marie－Tooth　disease　type　1A，CMT1A），CMT1A是一种神经病变，其特征是远端肌肉缓慢进行性无力和萎缩，听力丧失，足弓畸形，髋关节发育不良和其他临床表现，该重复的外显率被认为接近100%，然而发病年龄和病情严重程度各不相同，一些携带者在临床上无法被识别。大约67~80%的复现性17p12区域重复（包括PMP22）是遗传的。疾病数据库Decipher中有数十例该区域内类似的重复记录，大部分遗传自父母，临床表型包括：行为异常、智力障碍、语言障碍、运动迟缓、全面性发育迟缓、早产、身材矮小等。

病例2

•样本类型：羊水

•送检原因：试管，关注致病性变异

•全外检测结果提示：受检羊水样本检出遗传自母亲的致病性拷贝数变异，母亲暂未见相关临床表征。

•检测结果：

       22q11.2复现区对三倍剂量敏感（ClinGen　Triplosensitivity　Score=3）,与22q11.21微重复综合征相关。22q11.21重复综合征的临床异质性高，主要临床表型包括智力障碍、矮小、发音困难、眼距过宽、肌张力低下等。22q11.21重复通常为家族遗传的，有部分患者没有明显的临床表型，具有不完全外显的特点（外显率约为21.9%）。人群多态性数据库DGV　Gold　Standard中暂无与该区域类似的重复记录。疾病数据库Decipher中有超过10例与该区域类似的重复记录，主要遗传自父母或遗传来源未知。这些病例临床表型变异度较高，包含神经系统、眼部、四肢、肌肉骨骼和生殖等多系统的异常。

病例3-4

•病例3 受检者：成年女性

•送检原因：原发不孕症，智力低下，反应迟钝，计算障碍，固执

•病例4 受检者：婴儿，7月龄

•送检原因：癫痫考虑

•全外检测结果均提示：样本检出16p11.2区段拷贝数杂合缺失变异；其中病例4受检者的变异遗传自无明显临床表型的母亲。

•检测结果：

       根据ClinGen　Dosage　Sensitivity数据库，该缺失区域完全包含16p11.2复现性区域(近端，BP4-BP5，包含TBX6基因)。16p11.2复现性区域对单倍剂量不足敏感（ClinGen　haploinsuffciency　score=3），是已知的致病性区域，该缺失可导致近端16p11.2微缺失综合征（proximal　16p11.2　microdeletion　syndrome）。该综合征存在临床表型异质性高和不完全外显（外显率约为46.8%）的特点，临床表型包括：全面发育迟缓、智力障碍、自闭症、语言发育迟缓、社交和沟通能力受损、癫痫发作、脊柱侧弯以及肥胖风险增加等(PMID:18184952,21841781,23258348)。

不完全外显的咨询好难做！！！

       首先我们需要明确两个概念：

       外显率是具有致病性遗传变异的个体患某种特定疾病的概率，常用百分率表示。外显率为100%时称为完全外显，外显率低于100%时称为不完全外显或外显不全（incomplete penetrance）。

       表现度是指具有特定基因型个体之间表现出相关性状的差异性，如每个疾病症状的严重程度、发病年龄的差异，表现度差异大即通常说的临床异质性高。

       外显不全的变异往往使遗传咨询和风险评估更具挑战，理解外显不全和表现度差异十分重要。

       在产前诊断中遇到胎儿检测出外显不全的致病性变异时，必须清晰阐明“外显不全”即表型的高度不可预测性：同一个家庭中携带同一变异的不同个体的健康状况可能存在极大差异，从完全正常到严重疾病皆有可能，检出该变异≠胎儿必然患病。

Q1:那么是否遗传自表型正常的父母一方，就可以继续妊娠，风险就更低？

从遗传学角度来讲，家族史确实能提供一定的参考意义，但是遗传自表型正常的父/母≠胎儿一定不患病。

以上这段话说了感觉白说，但是“外显不全”就是这么“胡闹”的一件事情。

Q2:为什么同一个缺失可以“沉默”或“致病”？

目前研究较多的修饰基因（Modifier Genes），即携带者基因组中其他位置上的序列变异，可能增强或抵消该缺失带来的效应。例如，当16p11.2复现性区域(近端，BP4-BP5，包含TBX6基因)的缺失+TBX6基因单倍型c.1227G>A;c.－48－240A>G;c.－49+34G>T，那么患儿患先天性脊柱侧弯（胎儿期大概率会出现脊柱问题，如半椎体、蝴蝶椎等）的概率会接近100%（PMID: 25564734）。单纯的16p11.2杂合缺失可能只是带来了“轻轻一击”，而TBX6基因单倍型的存在则加重了这个“打击”，变成了“重拳出击”。当然还有很多其他的原因，包括基因印记、环境修饰、表观遗传等等。

Q3:不完全外显的核心机制是否可以归结为我们的“遗传缓冲系统“的存在？

不完全外显并不是遗传学的“例外情况”或“解释不清的麻烦”，而是基因型-表型映射复杂性的核心体现。它告诉我们，遗传风险需要“第二次打击”（无论是修饰基因还是环境）才能显化为临床可识别的疾病。

对于很多变异，目前提示存在不完全外显，或许最大可能的原因还是因为我们没有找到那个“二次打击”的因素，没有将一系列变异串联起来，拼成那个完整的可以解释基因型-表型的“拼图”。

 CNV外显率的重新评估

       近年有两篇发表在Genetics in Medicine和EJHG的文献，对83种与神经发育相关的复发性拷贝数变异（CNV）的外显率进行了系统回顾和汇总分析，文章对来自欧洲和美国的神经发育异常相关的患者队列（患者表型囊括智力障碍（ID）、发育迟缓（DD）、自闭症谱系障碍（ASD）、先天畸形（如心脏、肾脏、脑结构异常）、癫痫、行为问题、ADHD、特定学习障碍、运动障碍等）和gnomAD v4.0对照队列进行比较，重新计算了外显率，发现我们较为常见的例如15q11.2缺失/重复、16p11.3缺失/重复、17p12缺失/重复和22q11.2重复等等，外显率均低于之前研究；而将患者人群队列更聚焦于DD/ID时，外显率就更低了（参考文献：PMID: 41094176、PMID: 39092588）。这些外显不全的CNV认知仅基于目前有限的研究和认知，我们以为的低外显的CNV真的是致病的主要因素吗？

       相信在未来的技术、研究和认知都更加完善的时候，这些所谓的不完全外显都能得到明确的解释。路漫漫其修远兮~

       咨询的目标不应是提供确定答案，而是帮助家庭建立“监测-支持-不恐慌”的长期管理框架。同时在遗传咨询的过程中还需要考虑的是每个人对数值的敏感度、风险划分程度不一，有人觉得6-8%的外显率很低，也有人觉得高。因此临床/检测实验室应该提供基于现有研究的风险量化参考，如人群大队列研究，结合胎儿超声结果、变异遗传来源及家族史、各个数据库及文献报道对该变异进行综合评估。

       我们能做的是承认“未知”的合理性，传递医学事实，避免过度焦虑或虚假安全感。支持家庭在充分知情后做出个人化决策。